| 品系名称 |
B6CBA-R6/2 (CAG 160 +/- 5)转基因小鼠 |
| 编号Number |
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| 英文名称English name
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B6CBA-R6/2 (CAG 160 +/- 5) |
| 常用名称Common name |
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| 基因信息Genetic information
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| 疾病名称Disease name |
亨廷顿病 (HD) |
| 制作类型Production type
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转基因 |
| 制作方法Making method
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转基因为约 1 kb 的人 HD 基因，包含启动子区域、1 号外显子和 160 +/- 5 个 CAG 重复。此品系在原始文献中鉴定为 R6-2 品系。
2006 年秋，经证实， B6CBA-Tg(HDexon1)62Gpb/1J 小鼠种群转基因中 CAG 重复序列数量减少（约 100-115 个 CAG 重复），并表现出伴随的预期的神经表型严重程度减轻和发病时间推迟。2006及2007 年冬，从冷冻保种库存中 复苏了HDexon1 品系的冷冻胚胎。冷冻复苏的品系具有约 160+/- 10 个 CAG 重复，HD 症状的发作发生在 9 至 11 周龄，与此品系最初的报道相同。
冷冻复苏的品系继续作为B6CBA-Tg(HDexon1)62Gpb/1J（货号 002810）品系。此前以货号 002810 分发且出现表型改变的品系现命名为 B6CBA-Tg(HDexon1)62Gpb/3J（货号 006494）并维持 120+/-5 个CAG 重复单元。
HDexon1 转基因作为单拷贝插入片段发挥功能。序列分析鉴定出其插入位点位于小鼠 4 号染色体上预测基因 Gm12695 的内含子中 (chr4:96,409,585-96,414,930 [assembly NCBI 37/mus musuculus 9)]，转基因两侧是 2 个不包含编码完整 1 号外显子的 DNA 的重组序列()。此外，在调控完整拷贝表达的 HTT 启动子上游插入了一段革兰氏阳性细菌序列（可能来自克隆载体污染）。转基因插入也导致了整合位点附近小鼠染色体 DNA 5.4 kbp 的缺失。
截至 2017 年 1 月，预测的基因 Gm12695 的功能未知。正常情况下，它在小鼠脑中表达水平非常低。转基因插入片段（转录方向与 Gm12695 相反）造成部分 Gm12695 片段（8-11号外显子）在皮层的表达升高，经证实该转录本在与 R6/2 模型相关的包括调控突触传递、细胞信号转导和转录的基因在内的差异表达基因网络中具有显著表达。
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| 背景品系Background lines
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| 表型特征Phenotypic characteristics |
此模型是人 HD 基因的 5’末端携带约 160 +/- 5 个CAG重复序列的转基因品系。转基因在小鼠体内广泛表达。转基因小鼠表现出渐进性神经表型，模拟 HD 的多项特征，包括舞蹈样运动、不由自主的刻板动作、震颤以及癫痫发作，还有非运动型疾病症状（包括发生异常）。疾病进程中可发生尿频、体重下降和肌肉减少等症状。神经方面的病变包括出现含有亨廷顿蛋白和泛素蛋白的神经元核内包涵体（ NII ）。NII 是在人 HD 患者中鉴定出的 。据报道， “R6/2”品系中 HD 症状发病的年龄为 9 至 11 周龄。
转基因小鼠在 12 周时发生高血糖以及对应的胰岛素水平降低。胰腺 β 细胞早在 7 周龄时即产生亨廷顿蛋白包涵体，截至 12 周龄时，超过 95% 的 β 细胞具有包涵体。截至 12 周龄时，胰腺 α 和 δ 细胞也显示出现包涵体（分别是 24% 和 6% 的细胞）。截至 12 周时，胰岛变得低渗，β 细胞数量急剧减少。β 细胞几乎不含胰岛素分泌小泡。(Bjorkquvist M et al.
HDexon1 转基因作为单拷贝插入片段发挥功能。序列分析鉴定出其插入位点位于小鼠 4 号染色体上预测基因 Gm12695 的内含子中 (chr4:96,409,585-96,414,930 [assembly NCBI 37/mus musuculus 9)]，转基因两侧是 2 个不包含编码完整 1 号外显子的 DNA 的重组序列(Cowin et al.2011 PLoS ONE 6(12):e28409)。此外，在调控完整拷贝表达的 HTT 启动子上游插入了一段革兰氏阳性细菌序列（可能来自克隆载体污染）。转基因插入也导致了整合位点附近小鼠染色体 DNA 5.4 kbp 的缺失 (Chiang et al.2012 Nat Genet. 44(4):390-7)。
截至 2017 年 1 月，预测的基因 Gm12695 的功能未知。正常情况下，它在小鼠脑中表达水平非常低。。转基因插入片段（转录方向与 Gm12695 相反）造成部分 Gm12695 片段（8-11号外显子）在皮层的表达升高，经证实该转录本在与 R6/2 模型相关的包括调控突触传递、细胞信号转导和转录的基因在内的差异表达基因网络中具有显著表达，(Jacobsen et al.2017 Sci Rep. 7:41120)。
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| 引物序列Primer sequence |
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| 应用领域Application area |
这些转基因小鼠表现渐进性神经表型，模拟了人亨廷顿病 (HD) 的多项特征，包括舞蹈样运动、不由自主的刻板动作、震颤以及癫痫发作，还有非运动型疾病症状（包括发声异常）。 |
| 繁殖方式Mode of reproduction
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| 保存状态Save state |
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| 提供单位Provide unit
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杰克森实验室 |
| 提供者Provider
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Gillian P Bates, University College London, Institute of Neurology |
| 参考文献Reference
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| 录入/更新时间Date |
2022.5.23 |
| 备注Remarks |
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