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| 中文名称Chinese name | Townes镰状细胞贫血小鼠模型 |
|---|---|
| 编号Model number | |
| 英文名称English name | B6;129-Hbb tm2(HBG1,HBB*)Tow/Hbbtm3(HBG1,HBB)Tow Hbatm1(HBA)Tow/J |
| 物种Species name | 小鼠 |
| 品系Strain name | |
| 人类疾病Human diseases | 镰状细胞病（sickle cell disease） |
| 传染性Infectivity | 无 |
| 微生物Microorganism | |
| 类别Category | |
| 造模因素Modeling factors | 基因敲入 |
| 制作方法Making method | 该品系携带 hα (Hbatm1(HBA)Tow) 靶向突变、-1400 γ-βS (Hbbtm2(HBG1,HBB*)Tow) 靶向突变和/或 -383 γ-βA (Hbbtm3(HBG1,HBB)Tow) 靶向突变。这些小鼠在 Hbb 位点不携带野生型等位基因。 Hbatm1(HBA)Tow 靶向突变 (hα) 是通过用人 α-球蛋白基因替代内源性小鼠 α-球蛋白基因构建的。 Hbbtm2(HBG1,HBB*)Tow 靶向突变 (-1400 γ-βS) 是通过用人 Aγ 基因（含 1400 bp 5’ 侧翼序列）和人 βS-球蛋白基因 (-1400 γ-βS) 替代内源性小鼠主要和次要 β-球蛋白基因制备的。βS 基因在人 β-球蛋白基因的第 6 密码子中含有 A 至 T 突变（造成谷氨酸转换为缬氨酸），该突变与镰状细胞疾病相关。 Hbbtm3(HBG1,HBB)Tow 靶向突变 (-383 γ-βA) 是通过用 5’ 侧翼序列 383 bp 的人血红蛋白 γ (Aγ) 基因、5’ 侧翼序列 815 bp 的人野生型血红蛋白 β (βA) 基因和 loxP 侧翼磷酸甘油酶/潮霉素 (PGK/Hygro) 选择盒设计的靶向构建体而产生的。 将 -383 γ-βA 靶向载体通过电转化转入基因敲入的镰状细胞小鼠（hα 靶向突变纯合子和 -1400 γ-βS 靶向突变纯合子）的胚胎干 (ES) 细胞中。-383 γ-βA 结构包含 383 bp 的 5’ 侧翼序列，其靶向已经作为 -1400 γ- βS 等位基因的一部分存在于 ES 细胞中的 1400 bp 的 5’ 侧翼序列。该侧翼区不同的重组产生两个 ES 细胞克隆，克隆 2 含有 -383 γ-βA 置换等位基因。然后将此克隆用表达 Cre 的质粒瞬时转染，以删除 PGK/Hygro 盒，然后注射到受体囊胚中。将获得的嵌合雄鼠与 hα 纯合，-1400 γ-βS 杂合的雌鼠杂交。获得镰状细胞校正基因型（hα 纯合子，Hbb 位点杂合子 (-383 γ-βA/-1400 γ-βS)）的后代。该品系小鼠在混合 C57BL/6;129 遗传背景中繁殖多代维持，然后送至杰克森实验室小鼠资源库。 |
| 生物学特征Biological characteristics |
该品系可能携带多个基因敲入突变： |
| 医学用途Medical use | 可用于研究镰状细胞疾病。 |
| 临床表现Clinical manifestation | 脾表现为红髓扩张，窦状隙红细胞聚集、血管闭合，以及淋巴滤泡结构完全丧失。肝脏中可见局灶性坏死区域、含铁血黄素沉积和血管充血伴镰状 RBC 聚集。窦状隙中可见红系祖细胞，提示严重贫血。镰状红细胞堵塞血管导致肾脏血管、肾小管和肾小球改变。髓质血流减少造成肾小管损伤，造成低渗尿。在携带至少一个拷贝的 βA 等位基因（即 hα/hα::βA/βS 和 hα/hα::βA/βA）的小鼠中，镰状细胞病表型被校正，小鼠不表现生理或行为异常。校正的小鼠血液涂片没有 βS/βS 小鼠的特征性红细胞。脾结构和血管正常，无肝坏死和红细胞堆积，肾功能恢复。 |
| 病理表现Pathology | |
| 发病天数Days of onset | |
| 发病过程Pathogenesis process | 小鼠表现出人镰状细胞病表型。在 βS/βS 小鼠的血液涂片中可看到许多僵硬的、变长的镰状红细胞 (RBC)。 |
| 临床诊断Clinical diagnosis | |
| 评价模型成功的指标Indicators for evaluating model success | |
| 保藏单位Preservation unit | 杰克森实验室 |
| 参考文献Reference | Wu LC; Sun CW; Ryan TM; Pawlik KM; Ren J; Townes TM. 2006. Correction of sickle cell disease by homologous recombination in embryonic stem cells. Blood 108(4):1183-8 PubMed: 16638928 MGI: J:134980 |
| 录入/更新时间Date | 2022.5.19 |
| 备注Remarks |
