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目的 比较苦参碱 (matrine,MT) 和氧化苦参碱 (oxymatrine,OMT) 的肝毒性,以探索其毒性严重程度和特征,并初步阐明毒性机制.方法 用对乙酰氨基酚 (acetaminophen, APAP) 、苦参碱和氧化苦参碱处理肝细胞,24 h后,检测IC50 、肝细胞酶含量、病理形态、丙二醛 (malondialdehyde,MDA) 和谷胱甘肽 (glutathione,GSH) 含量,并检测凋亡率.用对乙酰氨基酚、 苦参碱和氧化苦参碱处理斑马鱼,96 h后,检测LC50 、肝细胞病理形态、丙二醛和谷胱甘肽含量,并检测凋亡率,同时检测氧化应激相关基因 zgc: 136383、凋亡相关基因 EIF4EBP3 和 zgc:123120的 表达.结果 苦参碱和氧化苦参碱对肝细胞有毒性作用,苦参碱IC50为5. 3 mmol/L,氧化苦参碱为＞19 mmol/L.苦参碱和氧化苦参碱处理肝细胞的谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、谷草转氨酶和乳酸脱氢酶含 量升高,肝细胞肿胀,丙二醛含量升高,谷胱甘肽含量降低,凋亡率增加 (P ＜ 0. 05).苦参碱和氧化苦参碱对斑马鱼有毒性作用,苦参碱的LC50为0. 41 mmol/L,氧化苦参碱为＞ 3. 8 mmol/L.苦 参碱和氧化苦参碱处理的斑马鱼肝细胞呈现轻度至中度空泡化,丙二醛含量和凋亡率增加,谷胱甘肽含量降低 (P＜ 0. 05).苦参碱下调氧化应激相关基因 zgc:136383 (P ＜ 0. 05),下调抗凋亡基 因EIF4BP3,上调促基因zgc: 123120 (P ＜ 0. 05).结论 体内外模型结果一致,苦参碱和氧化苦参碱具有肝毒性,其毒性特征相似,苦参碱的毒性大于氧化苦参碱.肝毒性机制与氧化应激和细胞凋亡 有关:苦参碱下调基因zgc: 136383 减少脂质转运,并激活氧化应激反应; 苦参碱上调促凋亡基因zgc:123120,下调抗凋亡基因EIF4EBP3并诱导肝细胞凋亡. |
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