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目的:基于高脂血症大鼠模型和网络药理学技术分析瓜蒌-薤白药对抗高脂血症的作用机制.方法:通过瓜蒌-薤白药对低、中、高剂量(1,2,4 g·kg-1·d-1)预防性给药高脂血症大鼠,检测血脂和炎症因子水平.采用中药系统药理学数据库和分析平台(TCMSP)和文本挖掘筛选瓜蒌-薤白药对活性成分,Swiss Target Prediction,Similarity ensemble approach(SEA),DrugBank数据库筛选与活性成分对应的作用靶点;通过Therapeutic Target Database (TTD),Online Mendelian Inheritance in Man(OMIM),DrugBank和DisGeNET数据库收集疾病靶点.整合交集活性成分的作用靶点和疾病靶点,并通过拓扑学参数筛选,获得瓜蒌-薤白药对抗高脂血症的主要候选靶点.通过ClueGO进行京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集,theDatabase for Annotation,Visualization and Integrated Discovery (DAVID)数据库进行基因本体(GO)功能富集分析.通过Cytoscape构建中药-成分-靶点网络模型、靶点-通路网络模型,并分析其串扰靶点和信号通路.结果:动物实验表明,瓜蒌-薤白药对预防性给药可明显降低高脂血症大鼠血清中总胆固醇(TC),甘油三酯(TG),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平,抑制白细胞介素-6(IL-6),肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达(P＜0.05,P＜0.01).亚油酸乙酯,香叶木素,α-菠菜甾醇等27个活性成分可能是“瓜蒌-薤白”药对主要药效成分,16个串扰靶点和10条信号通路可能是其主要药效靶点和通路;药对主要靶向载脂蛋白A1 (APOA1),载脂蛋白A2(APOA2),载脂蛋白C3 (APOC3),脂蛋白脂肪酶(LPL),低密度脂蛋白受体(LDLR)等串扰靶点影响胆固醇代谢、胆汁分泌、过氧化物酶体增殖物激活型受体(PPAR)信号通路调节脂质水平;靶向肿瘤坏死因子(TNF),IL-6,IL-1B,丝裂原活化蛋白激酶1(MAPK1),C-C基序趋化因子2(CCL2)等串扰靶点影响TNF信号通路,Toll样受体信号通路,白细胞介素-17(IL-17)信号通路,缺氧诱导因子(HIF)信号通路调节炎症因子水平.DAVID数据库进行GO富集分析,表明药对主要通过炎症反应、脂质定位、储存和脂质代谢等生物学过程治疗高脂血症.结论:通过这些发现可预测瓜蒌-薤白药对干扰高脂血症的作用机制,为瓜蒌-薤白药对的物质基础和临床应用提供理论基础. |
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