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本研究主要探究了新型腺苷类衍生物YZG-331对小鼠额叶皮层谷氨酸(glutamate,Glu)含量及对其受体N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor, NMDAR)的影响.动物实验均获得中国医学科学院药物研究所伦理委员会批准.采用脑微透析取样技术和高效液相色谱(high performance liquid chromatography, HPLC)检测小鼠额叶皮层组织匀浆和细胞外液中的Glu含量;Western blot和蛋白质免疫共沉淀技术检测小鼠额叶皮层中NMDAR在细胞膜上和内体中的表达量,以及引起NMDAR内吞相关蛋白的表达量及相互作用.研究结果显示,在灌胃给予YZG-331 (40 mg·kg-1)后小鼠额叶皮层组织匀浆中Glu含量与溶剂对照组相比无统计学差异,在0～0.5 h和0.5～1 h两个时间段的小鼠额叶皮层透析液中Glu含量也无明显变化.给予YZG-33115 min后小鼠额叶皮层细胞膜上NMDAR亚基NR1与NR2B的表达量均下调,额叶皮层细胞内体的NR1和NR2B蛋白表达量显著增加,额叶皮层组织中NMDAR亚基NR2B磷酸化水平显著上升;同时用NR2B作为诱饵蛋白的免疫共沉淀结果显示小鼠额叶皮层组织的NR2B和突触后致密蛋白95 (postsynaptic density-95,PSD95)免疫沉淀复合物中PSD95表达量显著降低.以上研究结果表明,化合物YZG-331对额叶皮层组织和细胞外液中Glu含量均无影响,但通过上调额叶皮层组织NR2B的磷酸化水平,减弱了NR2B与突触后致密蛋白PSD95的相互作用,降低了NMDAR的膜稳定性,促进了NMDAR的内吞,导致兴奋信号传导减少.这可能是其发挥其镇静催眠作用的机制之一. |
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