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目的 开展注射用重组抗HER2人源化单克隆抗体偶联美登素I(HS630)和细胞毒素美登素I(DM1)的大鼠单次给药毒性研究.方法 大鼠随机分成9组,包括空白对照组,溶媒对照组,对照药(60 mg· kg-1,Kadcyla(R))组,HS630低(6 mg·kg-1)、中(20 mg·kg-1)、高(60 mg·kg-)剂量组和DM1低(0.10 mg·kg-1)、中(0.20mg·kg-1)、高(0.40 mg·kg-1)剂量组,每组20只,雌雄各半.采用尾静脉注射给药,给药1次.每天观察各组大鼠的行为活动、外观被毛、粪便等临床症状,每周2～3次称动物体重和摄食量,分别在给药后第2天和第21天解剖动物进行大体观察、称主要脏器质量、HE染色进行病理学检查.结果 大鼠给予HS630后出现一定程度的毒性反应,60 mg· kg-1剂量导致1/20只大鼠死亡.大鼠对HS630最大耐受量为20 mg·kg-1,相当于DM1给药量0.34 mg· kg-1.给予高剂量60 mg· kg-1的HS630会引起大鼠体重下降,摄食减少;肝、肾、脾、肺质量增加,睾丸、附睾质量减少;肝、脾、肺(含支气管)、胸腺、胰腺、肾、肠系膜淋巴结、肠、精囊腺、前列腺、睾丸、附睾、肾上腺、甲状腺、垂体、眼球、舌、胸骨(骨髓)、骨、皮肤、注射部位出现病理学改变.这些毒性表现与对照药Kadcyla(R)组相似.大鼠给予中剂量20 mg· kg-1的HS630,临床症状未见异常,对体重和摄食量无影响,肾和肺质量增加,肝、脾、胸腺、胰腺、肺(含支气管)、肾、肠系膜淋巴结、十二指肠、肾上腺、垂体、皮肤出现病理学改变.大鼠在给予DM1后出现强烈的毒性反应,0.40 mg·kg-剂量导致2/20只大鼠死亡,大鼠对DM1最大耐受量为0.20 mg·kg-.给予高剂量0.40 mg·kg-1的DM1会引起大鼠体重下降,摄食减少;肝、脾、肾上腺质量增加,胸腺质量减少.肝、脾、胸腺、肾、肠系膜淋巴结、十二指肠、空肠、直肠、精囊腺、肾上腺、垂体、眼球、舌、胸骨(骨髓)、骨、皮肤出现病理学改变.结论 大鼠尾静脉分别单次给予HS630和DM1两种受试物,从耐受性、毒性症状、脏器质量、组织病理学检查等方面对实验结果进行比较分析,发现抗体偶联药物HS630的毒性表现与对照药Kadcyla(R)相同;当给予HS630与DM1相近剂量时,HS630比小分子DM1有更好的体内耐受性和更宽的临床用药安全窗. |
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